#JuevesDeAMC ETIOLOGÍA DE LA ARTROGRIPOSIS DE CAUSA INTRÍNSECA / ETIOLOGY OF ARTHROGRYPOSIS INTRINSIC CAUSE

La mayoría de las aberraciones cromosómicas numéricas pueden tener artrogriposis asociadas como la trisomía 18 y la 13, que en su base tienen una lesión primaria en SNC.²
Existen al menos 100 síndromes monogénicos con artrogriposis listados por McKusick,¹² entre los que se distinguen dos grupos fundamentales: las distales y las múltiples.
Artrogriposis distales: se sugiere que son causadas por mutaciones en genes que codifican para proteínas del aparato contráctil, específicamente de las miofibrillas de movimiento rápido. ¹⁰
Existen criterios diagnósticos mayores en extremidades superiores e inferiores y menores para la clasificación de las artrogriposis distales.^2,910

Para el diagnóstico de la artrogriposis distal tipo 1 deben estar presentes dos signos mayores y para la distal tipo 2 al menos 2 mayores y dos menores.¹⁰

Clasificación de las artrogriposis distales: ⁹

• Tipo 1 dismorfia digito talar (OMIM 108120): tiene una herencia autosómica dominante con expresividad variable. Clínicamente afecta partes distales de manos y pies con cabalgamiento de dedos, desviación ulnar y camptodactilia. Limitación de la abducción del pulgar y limitación de la flexión de la muñeca. La talla e inteligencia normales.^{10, 12} La CPK está elevada,¹³ mejora espontáneamente con la edad. Solo el 20% queda con limitaciones articulares, responde bien a la fisioterapia. ^{10, 12} Es la más frecuente de las distales. No tienen discapacidad intelectual.
• Tipo 2 A Síndrome Freeman Sheldom (OMIM 193700): tiene herencia autosómica dominante con expresividad variable.¹² Clínicamente tienen baja talla, fisuras parpebrales antimongoloides, boca silbante, barbilla en H con hoyuelo, contractura en flexión de los dedos con desviación ulnar metacarpofalángica, hallux valgo, contractura de rodillas y caderas, pie varoequino, talo vertical, escoliosis, pectus excavatum y rigidez muscular. La inteligencia es normal en la mayoría de los casos aunque se reportan casos con discapacidad intelectual. ^{9, 14} Por lo general requieren de intervenciones quirúrgicas para liberar los dedos de las contracturas y el pie varoequino.¹⁵ Se reportan complicaciones respiratorias y dificultad en la intubación (laringomalacia) y contracturas musculares con el empleo de halotano durante la anestesia.¹⁶
• Tipo 2 B con heterogeneidad genética (OMIM 601680 ): hay varios genes asignados en la génesis de esta entidad como TNNT3 ubicado en el Locus 11p15.5, que codifica para la proteína Troponina T3 y el TNNI2 para la proteína troponina I 2; ambas unidas a la troponina C y a la tropomiosina participan en la contracción muscular calcio dependiente.¹² Los hallazgos faciales son: cara triangular, boca y barbilla pequeñas y pliegues nasolabiales prominentes. Pueden tener pterigium coli y limitación de movimientos cervicales. Afecta partes distales de manos y pies con talo vertical y pie varoequino y tienen camptodactilia severa y cabalgamiento de los dedos.^9,12 Por lo general las contracturas de los dedos requieren intervención quirúrgica.¹⁷
• Tipo 3 Síndrome Gordon (OMIM 114300): Autosómica Dominante con penetrancia reducida en las mujeres. Clínicamente tienen paladar hendido submucoso, úvula bífida, baja talla, trastornos de la audición, hombros estrechos y cuello corto. Contractura de las articulaciones interfalángicas proximales, limitación a la pronación y supinación de los antebrazos y luxación de rótula frecuente. ^9,12
• Tipo 4 autosómica dominante (OMIM 609128): al examen físico estos casos presentan escoliosis severa, pueden tener discapacidad intelectual, tortícolis congénita, contractura de articulaciones interfalángicas proximales sin desviación ulnar, contractura en flexión de los codos y las extremidades inferiores generalmente son normales. La escoliosis es usualmente progresiva en la niñez y que requiere de intervención quirúrgica.⁹
• Tipo 5 con heterogeneidad (OMIM 108145): presentan ptosis, oftalmoplejía, pigmentación macular y electroretinograma patológico, limitación de la motilidad ocular, dientes cónicos y baja talla. El patrón clínico de las contracturas toma las articulaciones interfalángicas proximales y distales con ausencia de pliegues de flexión y oposición del pulgar difícil. Tienen restricción de la dorsiflexión de las muñecas y de la supinación de antebrazos. El pie es varoequino con talo vertical. Está descrita en estos casos enfermedad pulmonar restrictiva. ^{12, 18}
• Tipo 6 con sordera sensorineural: Sordera sensorineural. Talla, inteligencia y facies normal. Ausencia de pliegues de flexión interfalángicos con desviación ulnar de los dedos y limitada la flexión y extensión de los dedos. Contracturas de codos y limitación a la dorsiflexión de muñecas. Miembros inferiores con rigidez de los dedos. ⁹
• Tipo 7 Síndrome Hecht (OMIM 158300): Es una entidad autosómica dominante con mutaciones en el gen MYH8, situado en el Locus 17p13.1, que codifica para la cadena pesada 8 de la miosina que se expresa en los músculos maseteros y extraoculares. ^{9, 12} Clínicamente tienen trismo, acortamiento de los tendones flexores de los dedos (pseudocamptodactilia), pulgares no afectados, dorsiflexión de la muñeca, pie varoequino, metatarso varo, dislocación congénita de caderas, baja talla e inteligencia normal.^{9, 12} Tiene implicaciones anestésicas por la pobre apertura bucal. ¹⁹
• Tipo 8 Síndrome pterigium múltiple con heterogeneidad genética (253290 , 605203): Presentan al examen físico: pterigium articulares (repliegues de piel) en cuello, axilas, codos o rodillas, facies inexpresiva, ectropion, pliegues epicánticos, blefarofímosis, hipoplasia nasal, oral, nasofaríngea, lingual, cuello corto, sindactilia de todos los dedos de los pies, sinostosis óseas ⁹ y estenosis y pólipos anales. ¹²
• Tipo 9 Síndrome Beals autosómica dominante (OMIM 121050): También llamado Aracnodactilia contractural congénita,¹² está causado por mutaciones en el gen FBN2 ubicado en el locus 5q 23-31, que codifica para la fiibrilina 2 que se expresa en el tejido conectivo. ^{2, 9} Al examen físico las características distintivas son: orejas arrugadas o estrujadas, contracturas en flexión de los dedos, que son largos aracnodactilia), contracturas de codos, rodillas y caderas, cifoescoliosis y osteopenia.^2,9 Tienen además cardiopatía congénita sobre todo prolapso valvular mitral con insuficiencia.²

Existen otros casos con artrogriposis distales no descritos pero requieren de validación.⁹
Pronóstico: En las distales, por lo general, las contracturas de las manos, codos, caderas, rodillas y dedos tienden a mejorar. El pie varoequino, talo vertical y escoliosis se tratan convencionalmente, pero por lo general no con óptimos resultados. La mayoría de los pacientes tienen inteligencia normal y son raras las anomalías internas. El pronóstico a largo plazo es bueno.^{9, 20, 21}
Artrogriposis múltiples: son un grupo heterogéneo de entidades congénitas que no solo toman articulaciones distales y no todas son de causa genética. ¹²

• Artrogriposis múltiple congénita (amioplasia) (OMIM 108110)
• Artrogriposis múltiple congénita ligada al X recesiva (OMIM 301830)
• Artrogriposis múltiple congénita neurogénica (OMIM 208100)
• Artrogriposis múltiple congénita con facies silbante (OMIM 208155)
• Neuropatía congénita con artrogriposis múltiple (OMIM 162370)
• Síndrome Pena Shokeir tipo I (OMIM 208150)
• COFS (Cerebro/Oculo/Facio/eSquelético) o Pena Shokeir tipo II (OMIM 214150)
• Síndrome Bruck con artrogriposis múltiple y osteogénesis imperfecta

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Most numerical chromosome aberrations may have arthrogryposis associated as trisomy 18 and 13, which at its base with a primary lesion in SNC.2

There are at least 100 monogenic syndromes with arthrogryposis listed by McKusick, 12 between the two main groups are distinguished: the distal and multiple.

distal arthrogryposis: it is suggested that they are caused by mutations in genes encoding proteins of the contractile apparatus, specifically myofibrils fast moving. 10

There are major diagnostic criteria in upper and lower extremities and lower for the classification of arthrogryposis distales.2,910

For the diagnosis of distal arthrogryposis type 1 the two major signs and for type 2 distal at least 2 older must be present and two menores.10

Classification of distal arthrogryposis: 9

Type 1 dysmorphia I talar digit (OMIM 108120) is an autosomal dominant inheritance with variable expressivity. Clinically affects distal parts of hands and feet thrust finger, ulnar deviation and camptodactilia. Limitation of thumb abduction and limiting wrist flexion. The size and intelligence normales.10, 12 CPK is elevated, 13 spontaneously improves with age. Only 20% is with joint limitations, responds well to physiotherapy. 10, 12 is the most common of distal. They have intellectual disabilities.

Type 2 A Freeman Sheldon Syndrome (OMIM 193700) has autosomal dominant inheritance with expression variable.12 Clinically have short stature, palpebral fissures antimongoloid, swishing mouth, chin dimpled H, flexion contracture of the fingers ulnar deviation metacarpophalangeal, hallux valgus knees and hips contracture, varoequino foot, vertical talus, scoliosis, pectus excavatum and muscle stiffness. Intelligence is normal in most cases but cases are reported with intellectual disabilities. 9, 14 usually require surgery to release the fingers and foot varoequino.15 contractures and respiratory complications are reported difficulty in intubation (laryngomalacia) and muscle contractures with the use of halothane during anestesia.16

B with type 2 genetic heterogeneity (OMIM 601680) assigned several genes in the genesis of this entity as TNNT3 located in 11p15.5 Locus, encoding the protein TNNI2 Troponin T3 and protein troponin I 2; both bound to troponin C and tropomyosin involved in muscle contraction calcium dependiente.12 Facial findings are: triangular face, mouth and small chin and prominent nasolabial folds. They may have webbed neck and neck motion limitation. It affects distal parts of hands and feet vertically and varoequino talo foot and have severe camptodactilia and thrust of dedos.9,12 Usually contractures of the fingers require intervention quirúrgica.17

Gordon type 3 syndrome (OMIM 114300): Autosomal Dominant with reduced penetrance in women. Clinically submucosal cleft palate have, bifid uvula, short stature, hearing disorders, narrow shoulders and short neck. Contracture of the proximal interphalangeal joints, limitation of pronation and supination of the forearms and frequent dislocation kneecap. 9.12

Type 4 autosomal dominant (OMIM 609128): the physical examination of these cases have severe scoliosis, may have mental retardation, congenital torticollis, contracture of proximal interphalangeal joints without ulnar deviation, flexion contracture of the elbows and lower extremities they are usually normal. Scoliosis is usually progressive in childhood and requires intervention quirúrgica.9

Type 5 with heterogeneity (OMIM 108145): present ptosis, ophthalmoplegia, macular pigmentation and abnormal electroretinogram, limitation of ocular motility, conical teeth and short stature. The clinical pattern of contractures takes the proximal and distal interphalangeal joints with no folds of flexion and thumb opposition difficult. They restriction of dorsiflexion of wrist and forearm supination. The foot is varoequino vertical talus. It is described in these cases restrictive lung disease. 12, 18

With sensorineural deafness type 6: sensorineural Deafness. Size, intelligence, normal facies. Absence of folds of interphalangeal flexion with ulnar deviation of the fingers and limited flexion and extension of the fingers. Contractures of elbows and limitation of dorsiflexion of dolls. Lower extremities with stiff fingers. 9

Hecht syndrome type 7 (OMIM 158300) is an autosomal dominant entity with mutations in the gene MYH8, located in the Locus 17p13.1, encoding the heavy chain myosin 8 expressed in the masseter and extraocular muscles. 9, 12 Clinically have lockjaw, shortening of the flexor tendons of the fingers (pseudocamptodactilia), thumbs unaffected wrist dorsiflexion, varoequino foot, metatarsus varus, congenital dislocation of the hip, short stature and intelligence normal.9, 12 have implications anesthetic by poor mouth opening. 19

Type 8 syndrome multiple pterygium with genetic heterogeneity (253290, 605203): They have the physical examination: joint pterygium (folds of skin) in the neck, armpits, elbows or knees, expressionless face, ectropion, epicanthal folds, blepharophimosis, nasal hypoplasia, oral, nasopharynx, tongue, short neck, syndactyly of all toes, bone synostosis 9 and stenosis and anal polyps. 12

Beals syndrome type 9 autosomal dominant (OMIM 121050): Also called congenital Arachnodactyly contractural, 12 is caused by mutations in the gene located on FBN2 5q 23-31 locus, encoding fiibrilina 2 is expressed in connective tissue. 2, 9 On physical examination the distinguishing characteristics are: wrinkled ears or crushed, flexion contractures of the fingers, which are long arachnodactyly), contractures of the elbows, knees and hips, kyphoscoliosis and osteopenia.2,9 They also have congenital heart disease especially mitral valve prolapse with insuficiencia.2

There are other cases with distal arthrogryposis not described but require validación.9

Forecast: In the distal, generally, contractures of the hands, elbows, hips, knees and fingers tend to improve. The varoequino foot, vertical talus and scoliosis are treated conventionally, but usually not with optimal results. Most patients have normal intelligence and internal abnormalities are rare. The long-term prognosis is bueno.9, 20, 21

multiple arthrogryposis: are a heterogeneous group of congenital entities not only take distal joints and not all are of genetic cause. 12

arthrogryposis multiplex congenital (Amyoplasia) (OMIM 108110)

arthrogryposis multiplex congenital X-linked recessive (OMIM 301830)

neurogenic arthrogryposis multiplex congenita (OMIM 208100)

arthrogryposis multiplex congenita with swishing facies (OMIM 208155)

arthrogryposis multiplex congenita neuropathy (OMIM 162370)

Pena Shokeir syndrome type I (OMIM 208150)

COFS (Brain / Oculo / Facio / skeletal) or type II Shokeir Pena (OMIM 214150)

Bruck syndrome with arthrogryposis multiplex and osteogenesis imperfecta

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FUENTE